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王均教授团队在Nature,再生医学重大突破

人体是一个系统组织工程,其免疫系统对人体器官的正常功能与组织再生起着至关重要的调节作用。对传统骨生物材料的研究忽略了如何通过生物材料调控人体免疫反应,从而进一步调控生物材料在体内骨修复与重建这一关键问题。为解决这个问题,中国科学院上海硅酸盐研究所研究员吴成铁与常江带领的研究团队与澳大利亚昆士兰科技大学合作,在生物医用材料的免疫调控成骨性能方面取得了系列研究进展。

Science:再生医学重大突破
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  近日,华南理工大学王均教授团队找到一种能够高效递送CRISPR/Cas9进入巨噬细胞进行基因编辑的纳米递送系统,该成果以“Targeting
of NLRP3 inflammasome with gene editing for the amelioration of
inflammatory diseases”为题在线发表在国际著名期刊Nature
Communications杂志。该论文的共同第一作者是许从飞博士和鲁紫东博士,通讯作者是王均教授,华南理工大学为论文的第一单位。该研究得到了科技部重大研发计划项目、广东省引进创新创业团队项目以及国家自然科学基金等项目的资助。

首先,该研究团队基于前期的系列研究成果,撰写了一篇关于生物材料免疫调控成骨的综述论文,近期被期刊Maters
Today

接收。在该综述中,作者阐述了人体免疫细胞如何调控成骨与破骨行为,分析了免疫细胞在骨重塑过程中的多种功能特性,系统阐释了骨生物材料的表面微结构、润湿性、电荷、离子释放、颗粒尺度与空隙率等因素如何影响免疫反应,以及通过免疫反应如何影响成骨活性,并提出了如何评价骨生物材料的免疫成骨的策略与方法。

约翰霍普金斯大学和KennedyKrieger研究所的研究人员证明,与过敏症相关联的免疫细胞当与生物材料支架配合使用时会直接让小鼠肌肉损伤愈合。研究成果发表在4月15日《Science》杂志上。

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同时,该研究团队还首次提出了骨生物材料免疫成骨的思想,将巨噬细胞与骨髓基质细胞结合起来,建立了骨生物材料的免疫成骨评价方法(Biomaterials
2014;35:1507-18)。在此基础上,该研究团队通过设计不同活性离子组合的生物活性陶瓷,通过生物活性Cu、Co、
Si、
Mg等离子的可控释放以及纳米颗粒的内吞,上调或下调免疫细胞的炎症反应,发现利用活性离子以及纳米颗粒的内吞调控的巨噬细胞炎症反应对于体内成骨、破骨行为等具有重要的调控作用(Biomaterials.
2015, 71: 35-47; Biomaterials.澳门新匍京客户端下载, 2015, 61: 126-138; Acta Biomater.
2015, In
Press),该研究对于丰富与完善生物材料的体外评价方法以及研究其体内成骨机制具有重要的指导作用。

来自约翰霍普金斯大学和KennedyKrieger研究所的研究人员报告称,他们证实当与支持它们的生物“支架”配对使用时,一些一直与过敏症有关联的免疫系统细胞也可以引导小鼠肌肉创伤愈合。

  王均教授团队制备了一系列具有不同特性的CLAN纳米颗粒库,通过体内筛选从中找到能够高效递送CRISPR/Cas9进入巨噬细胞的CLAN纳米颗粒,利用筛选的CLAN纳米颗粒将Cas9
mRNA和靶向NLRP3基因的gRNA高效递送到小鼠体内的巨噬细胞中,通过敲除NLRP3基因,抑制NLRP3炎症小体被多种炎症刺激剂活化,成功实现对小鼠败血症、腹膜炎以及II型糖尿病的预防或治疗。

相关研究工作得到了中组部青年千人计划与中科院-澳大利亚昆士兰国际合作项目的支持。

这一发表在4月15日《科学》杂志上的研究成果,进一步证明了免疫系统不仅在对抗感染性疾病和其他疾病中起重要作用,对于推动损伤后的愈合也至关重要。它们还表明,如果设计与免疫细胞“搭档”,所谓的生物材料支架可以更有效地促进愈合。

  该研究成果找到了一种能够高效递送CRISPR/Cas9进入巨噬细胞进行基因编辑的纳米递送系统,为巨噬细胞功能干预和相关疾病治疗提供了新的技术手段,同时王均教授团队正在努力对CLAN做后续的改进,以解决针对更多细胞的体内CRISPR/Cas9递送难题。

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约翰霍普金斯大学医学院眼科学和生物医学工程学教授JenniferElisseeff博士说:“在以往的研究中,我们看到了对移植到不同的组织或环境中的同一生物材料产生的不同免疫系统反应,这让我们对生物材料激发免疫系统来促进再生的机制产生了兴趣。尽管我们仍有很多的地方需要了解,这项研究向着设计出一些材料来引起一种有益的免疫反应迈出了一步。”

附:背景资料:  CRISPR/Cas9,全称规律成簇间隔短回文重复序列/CRISPR相关蛋白9,是一种通过RNA引导Cas9核酸酶对外源遗传物质进行切割的细菌适应性免疫系统。以最常用的化脓性链球菌来源的SpCas9系统为代表,SpCas9核酸酶通过一个gRNA识别基因组中5’-NGG-3’的PAM区对特定的DNA靶位点进行切割,引起非同源末端连接或同源重组DNA修复机制,实现对特定基因位点的编辑。目前基于CRISPR/Cas9的基因治疗方法已被成功用于多种单基因/多基因遗传疾病、肿瘤和病毒感染性疾病的基因治疗尝试,超过20种CRISPR/Cas9相关的临床治疗实验在陆续展开。但是,如何将CRISPR/Cas9高效递送到体内的细胞中进行基因编辑是目前亟待解决的问题。  CLAN纳米颗粒,王均教授团队基于FDA批准药用的聚乙二醇-聚乳酸或者聚乙二醇-聚乳酸/乙醇酸嵌段聚合物,通过掺入阳离子脂质,按照双乳化法制备的阳离子脂质辅助的聚合物纳米颗粒,通过CLAN纳米颗粒可以有效递送不同核酸药物进入肿瘤细胞、T细胞和巨噬细胞等多种细胞。

图1. 生物医用材料的免疫调控成骨。

Elisseeff研究小组设计出了一些由胶原等材料构成的生物可降解支架,通过为机体自身的干细胞提供一个锚定位点,让它们发挥作用,这些支架已在促进受损组织愈合方面显示出前景。Elisseeff说,然而在过去的几年里,其他一些研究小组已发现了一些证据表明,这样的支架还能够激发免疫细胞的治疗活性。

  团队成员简介

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为了更多地了解参与反应的免疫细胞,随后研究生KaitlynSadtler博士与Elisseeff实验室的其他研究人员以及一些癌症免疫学专家一起展开了合作。他们采用手术切除了小鼠的部分大腿肌肉,植入已知在动物体内会促进愈合的一些支架,一周后,相比没有支架的损伤处,植入支架的损伤部位具有更多的白血细胞,其中许多的细胞正在大量生成一种化学信号:白介素-4,IL-4通常是由所谓的2型辅助T细胞所产生。

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图2.
建立了生物陶瓷调节免疫细胞炎症反应、进而调控骨髓基质细胞成骨分化的新策略。

为了了解这些细胞的作用,研究小组对缺乏T细胞的转基因小鼠进行了同样的操作,发现和正常小鼠一样,这些小鼠的创伤部位没有提高白介素的生成及增强愈合。进一步的调查结果揭示,2型辅助T细胞的作用之一是激活和训练损伤部位其他类型的免疫细胞——巨噬细胞。“T细胞告诉巨噬细胞如何行动,使得它们成为促再生巨噬细胞,”Sadtler说。

  王均教授,博士生导师,英国皇家化学学会会士,国家杰出青年基金获得者和中国科学院“百人计划”入选者,“万人计划”科技创新领军人才和科技部“中青年科技创新领军人才”入选者。2015年获国家自然科学奖二等奖。2016年6月起任华南理工大学医学院教授、生命科学研究院及国家人体组织功能重建工程技术研究中心研究员。2018年1月起任华南理工大学生物医学科学与工程学院院长。王均教授主要从事生物材料和纳米医学研究,发展了肿瘤微环境响应的纳米载体构建新技术,研发了核酸药物递送的“CLAN”平台,在Science
Translational Medicine、Nature Communications、PNAS、Nano Letters、Angew
Chem Int Ed、J Am Chem Soc、Advanced Materials、ACS
Nano等杂志发表研究论文170余篇;担任Biomaterials
Science杂志副主编和多个学术刊物的编委,主持国家重点研发计划、“863”、基金委重点等研究项目。

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